CCI特刊|钱菊英:可降解支架的临床进展、目前存在问题和未来发展方向

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楼主 2021-09-13 09:57:26
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钱菊英复旦大学附属中山医院

现任复旦大学附属中山医院心内科副主任,心导管室副主任,内科教研室副主任。上海市医学会心血管病学会副主任委员兼秘书,中华医学会心血管学会青年委员会副主任委员,中华医学会心血管介入治疗培训中心学术委员会委员。以第一作者发表论文30多篇,SCI收录9篇,主译专著1部,参编和参译专著13部。获国家和省部级科技进步奖7项。



  1977 年9 月Gruentzig 医师完成了第一例经皮冠脉成形术(PTCA),开创了介入心脏病学的新纪元。自此该学科蓬勃发展,先后经历了PTCA、裸金属支架(BMS)和药物洗脱支架(DES)时代。虽然目前临床广泛使用的DES 成功解决了PTCA 术后急性血管闭塞和BMS 术后再狭窄的问题,但DES 仍不是完美的支架。DES 表面涂覆的抗增殖药物一方面抑制了血管平滑肌增生,另一方面却延缓了血管内皮修复。此外,永久存在于血管中的金属植入物可导致血管壁炎症,并限制了血管正常的舒缩活动。2006 年欧洲心脏病学年会报道的BASKET-LATE 研究使人们认识到了晚期支架内血栓(ST)这种与DES 相关的可怕并发症。为了降低晚期ST 的发生率,研究者对冠脉支架作了多种改良。实验表明支架术后6 ~ 9 个月血管重构即已完成,因此从理论上来讲,永久的血管支撑物是没有必要的。完全可降解支架即基于这种理念进行设计,支架在植入后即刻可支撑病变血管,待血管负性重构完成后即完全降解。可降解支架的优势在于支架降解后能完成金属支架不能完成的恢复血管正常的生理功能、缓解血管壁炎症、不禁锢边支血管、可在同一病变部位反复介入治疗以及与磁共振检查兼容等任务,此外长期随访尚可发现晚期管腔扩大现象。目前用于制作可降解冠脉支架的材料主要是聚合物(聚乳酸)和金属(镁、铁)。前者制造工艺较成熟,而后者因降解速度、炎症反应的问题尚难以在临床广泛使用。全球范围内已开展临床研究的可降解支架包括Igaki-Tamai 支架(IgakiMedical,Japan)、Abbott BVS(Abbott Vascular,US)、ART18Z 支架(ART,France)、REVA 支架和ReZolve 支架(RevaMedical,US)、DESolve 支架(Elixir,US)、Ideal支架(XenogenicsCorp,US)、XINSORB 支架( 上海微特生物技术有限公司,中国)、NeoVas 支架(乐普医疗器械, 中国) 和DREAMS 支架(Biotronik,Germany)。本文对可降解支架的临床进展、目前存在问题和未来发展方向作一综述。



可降解支架的临床进展


1. Igaki-Tamai 支架

  Igaki-Tamai 支架是最早植入人类冠状动脉的可降解PLA 支架,该支架为自膨胀式,由PLA 单纤维构成,没有药物涂层,支架在3 年内完全降解。自1998年9 月始,日本的Tamai 医师用这种支架治疗了15 例患者共19 处冠状动脉病变,术后即刻和术后24 h 复查冠脉造影和IVUS,未发现即刻支架弹性回缩。术后30天内无主要不良心脏事件(MACE)和支架内血栓发生。其6 个月随访结果表明再狭窄率和靶病变血运重建率为6.7%,无支架内血栓和主要不良心脏事件发生。4 年临床随访,死亡、Q 波心梗和支架内血栓各有1 例(2%),累计共有9 例患者需再次行介入治疗(18%)。而此时血管内超声(IVUS)已无法探查到支架。至今,Igaki-Tamai 支架已完成了10 年随访,冠脉CTA、冠脉造影和IVUS 均提示该支架早已完全降解,而原先植入支架的血管仍维持通畅。10 年非全因死亡、心源性死亡和MACE 的累积存活率分别为87%、98%和90%,1 年、5 年和10 年靶病变血运重建率为16%、18%和28%。随访期间共发生了2 例确定的血栓事件(1 例为亚急性,1 例为极晚期)。由于植入Igaki-Tamai 支架需要使用8F 指引导管,且释放过程较为复杂(需使用加热至80℃的造影剂持续冲刷血管,随后加压至6 ~ 14atm 持续30 秒以释放支架),可能会引起动脉壁坏死、内膜过度增生或血小板粘附激活等,该支架难以广泛用于临床。经改良的新一代Igaki-Tamai 支架已克服了上述缺点,可经6F 指引导管送入,改良为球囊扩张方式释放,目前该支架正在德国进行临床前评估。


2. Abbott BVS

  目前唯一开展大规模临床研究且已获得CE 认证的可降解PLA 支架是美国雅培公司的Abbott BVS。Abbott BVS 采用PLLA 构成支架平台,P-D,L-LA作为载药涂层,采用雷帕霉素衍生物Everolimus 作为抗增殖药物。第一代Abbott BVS 通过外径为1.4mm,支架厚度150 μm,支架两端各有2 个不透X 线的金属标记用于指示支架在血管中的位置。该支架于2006 年始进行了first-in-human 研究(30 例患者),支架即刻弹性回缩为6.9%,稍高于钴铬合金XIENCEV 支架(4.3%)。随访1 年时的MACE 发生率为3.3%(1例非Q 波心梗),无靶病变血运重建和支架内血栓发生。6 个月造影结果显示支架内晚期管径丢失为0.44±0.35mm,IVUS 显示新生内膜面积为0.30±0.44 mm2,面积狭窄率5.5%。2 年随访,无心源性死亡、缺血驱动的靶病变血运重建和支架内血栓发生,仅有1 例非Q波心梗(同前),支架内晚期管径丢失为0.48±0.28 mm,直径狭窄率为27±11%,与6 月造影结果无显著差异。此时支架植入段血管已恢复正常舒缩活动,而光学相干断层成像(OCT)显示34.5%的支架梁已不可见。4 年临床随访显示仅有1 例缺血驱动的MACE(非Q 波心梗),无心源性死亡、靶病变血运重建、支架血栓发生。第一代Abbott BVS 由于支架构形问题具有较大的弹性回缩,6 月IVUS 随访显示支架面积较术后即刻减小了11.8%,从而导致了较大的晚期管径丢失。随后雅培公司对第一代Abbott BVS 支架构形进行了改良,采用了与XIENCE 系列支架相同的MultiLink 构形,并对制作过程进行改进,从而减慢了支架的降解速度。经改良的Abbott BVS 1.1 与BVS 1.0,相比具有更强的径向支撑力、更小的弹性回缩以及更长的降解过程。ABSORB cohort B 研究共入选了101 例患者,植入Abbott BVS 1.1(3.0×18 mm)。该研究分为B1组(n = 45)和B2 组(n = 56),B1 组在术后半年和2 年、B2 组在术后1 年、3 年分别进行血管影像学检查(造影、IVUS、OCT)。结果显示与Abbott BVS 1.0相比,Abbott BVS 1.1 无显著支架弹性回缩发生。B1组6 月随访,支架节段内晚期管腔丢失为0.19±0.18 mm,IVUS 显示支架面积仅减小了2 %,OCT 显示96.8%的支架梁已被内膜覆盖。2 年随访,晚期管径丢失为0.27±0.20 mm,OCT 和IVUS 发现的新生内膜面积分别为0.68±0.43 mm2和0.17±0.26 mm2,99%的支架梁已被内膜覆盖,2 年时MACE 发生率为6.8%,无支架内血栓发生。B2 组1 年随访,支架节段内晚期管径丢失为0.27±0.32 mm,IVUS 和OCT 均未发现支架面积较术后即刻有显著减小。该组发生2 例围术期心梗,另有2 例患者因操作原因而发生心梗,1 年时MACE 发生率为7.1%。3 年随访,支架内晚期管径丢失为0.29±0.43 mm,支架面积维持不变,而斑块面积显著减小。3 年内Cohort B 组MACE 发生率为10%,无支架内血栓发生。

  目前除了ABSORB Cohort A 和B 组仍继续临床随访外, 尚有ABSORB Extend、ABSORB Ⅱ、ABSORB PHYSIOLOGY、ABSORB FIRST、ABSORB China、ABSORB Japan 等研究正在进行。其中ABSORB Extend 研究是在全球范围内进行的非随机、单组试验,共有近100 个中心参与该研究,拟入选近1000 例患者接受Abbott BVS 治疗,分别在术后30天、6 月、1 年、2 年和3 年时进行临床随访,2 年时进行造影和OCT 随访。首例患者已于2010 年1 月入选,至2012 年10 月,该研究已入选了585 例患者,93%的病变为ACC/AHA 分型B 型病变,92.6%的患者仅有1 处病变,81.8%的病变以Abbott BVS 3.0×18mm 支架治疗。器械成功率为98.5%,手术成功率为96.8%。6 月随访,有1 例患者发生心源性死亡(0.2%),14 例心梗(2.8%),3 例(0.6%)患者因缺血事件行靶病变血运重建(1 例CABG,2 例PCI),MACE 发生率为3.0%,有3 例患者发生支架内血栓(0.6%)。ABSORB PHISIOLOGY 研究目的在于探索AbbottBVS 和XIENCE V 支架植入术后对血管功能的影响,考察指标包括血管顺应性、扩张性能、内皮细胞反应和剪切力分布情况。ABSORB Ⅱ研究主要目的在于对比Abbott BVS 和XIENCE PRIME 支架治疗冠状动脉原发病变的疗效和安全性,拟入选500 例患者,目前该研究已完成所有患者入选。ABSORB China 研究入选的是中国冠心病患者,接受Abbott BVS 治疗。该研究于2013 年7 月入选了第一例患者,现已完成所有患者入选,拟于2014 年7 月开始进行血管造影复查。


3. ART18Z 支架

  ART18Z 支架由PDLLA 构成,支架构形与第一代Abbott BVS 相似,未携带抗增殖药物,支架对血管壁覆盖率< 25%。动物实验显示该支架具有与Multi-Link VISION 支架相似的弹性回缩程度(2.94 % vs.3.32%),9 月内随访晚期管径丢失也与Multi-Link支架相仿,无MACE 和血栓事件发生。该支架植入血管后3 个月开始降解过程,18 ~ 24 个月后完全降解。该支架的first-in-human 研究(ARTDIVA 研究)已于2012 年下半年在国外5 个心脏中心启动,主要研究终点为6 月MACE 发生率,次要研究终点为即刻器械和手术成功率,1、3、6、12、18 个月支架血栓和临床驱动的靶病变、靶血管血运重建,以及12 个月造影随访晚期管径丢失和OCT 随访支架表面内膜覆盖情况和新生内膜面积。初步结果显示该支架具有较高的手术成功率,术后即刻造影结果良好,尚无MACE 发生。但由于该支架降解速度过快,且无抗增殖药物,支架尚需进一步改良才能开展大规模临床研究。


4. REVA 支架和ReZolve 支架

  REVA 支架是美国REVA Medical 公司研发的多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯支架,在体内可降解为水、二氧化碳、乙醇及碘化酪氨酸烷基等,降解产物对人体几乎无毒副作用,均可被人体吸收或排出体外。REVA 支架采用独特的“滑动和锁定”设计,能在支架置入后提供足够强径向支撑力,且支架两端有不透X 线的金属标记物,有助于后期随访。支架完全降解需要18 ~ 24个月,同时,降解速度可以根据需要改变。动物实验显示REVA 支架植入猪冠脉后55 个月,支架段狭窄程度明显小于术后即刻、管腔明显扩大。第一代REVA 支架已完成了first-in-human 研究(RESORB 研究)。造影显示25 例单支冠脉病变的患者植入此支架后最小管腔直径由0.88±0.39 mm 增加到2.76±0.36 mm,这一结果与目前金属支架的即刻管径获得相似。但4 ~ 6 个月的随访结果显示靶病变血运重建率增加,主要与支架本身机械性能有关。为解决这一问题,第二代REVA 支架——ReZolve 支架应运而生。该支架表面携带抗增殖药物雷帕霉素,药物完全释放需30 天左右,支架完全降解需1 年。ReZolve 支架通过提高聚合物强度及改进的“螺旋滑动和锁定”设计进一步提高径向支撑力,以减少支架弹性回缩。ReZolve 支架正在进行RESTORE 研究,计划选择50 例患者,主要终点是术后6 月缺血驱动的靶病变血运重建和12 月QCA、IVUS 测量结果。第二代ReZolve 支架完成设计并用于临床,该支架提高了雷帕霉素的剂量,并具有更慢的药物释放系统。支架制作工艺也得到了改进,在保证机械性能的前提下减小支架外径。于2013 年4 月启动、拟入选125 例的RESTORE Ⅱ研究主要评估第二代ReZolve 支架的安全及有效性,有望在今年获得初期临床试验结果。目前该支架正在申请CE 认证。


5. DESolve 支架

  DESolve 支架由PLLA 构成,还有两种新型抗增殖药物(Novolimus 和Myolimus),该支架径向支撑力与Elixir BMS 相似,支架完全降解约需2 ~ 3 年。该支架first-in-human 研究目前已入选了16 例患者,病变参照血管直径3.0 mm,病变长度小于10 mm。结果显示1 例患者在术后30 天时因螺旋形夹层而行急诊CABG 术,1 例患者在术后30 天至180 天随访时间内发生靶病变血运重建。180 天内无心源性死亡、心梗和支架血栓发生。QCA 显示6 月晚期管腔丢失为0.19±0.19mm,6 月IVUS 结果显示管腔面积轻度减小(5.35±0.78 mm2 vs. 5.10±0.78 mm2),但支架面积轻度增大(5.25 mm2 vs. 5.61±0.81 mm2),OCT 结果显示98.68%的支架梁已被内膜完整覆盖,新生内膜面积为0.71±0.36 mm2。基于此,研究方开始了DeSovle NX 研究,拟入选120 例冠状动脉单个原发病变的患者,终点为6 月支架内晚期丢失,评价DESolve 支架的疗效和安全性。DeSolve NX Ⅱ研究拟在更大样本量中评价支架疗效,并申请CE 认证。


6. Ideal 支架

  Ideal 支架为完全可降解球囊扩张支架,该支架由核心骨架和表面涂层构成。前者由多聚乳酸和含有2 个水杨酸分子和1 个癸二酸分子的三聚体混合而成。骨架表面涂覆水杨酸,含有雷帕霉素。WHISPER 研究评价了该支架的疗效。11 例患者入选该研究,IVUS 和OCT 均未发现支架弹性回缩。但随访发现该支架具有明显的内膜增生,可能与药物含量较少和洗脱过快有关。因此该支架被重新设计,增加了载药量,延长了药物洗脱过程。新一代的Ideal 支架目前正在开展动物实验,很快将会进入临床研究阶段。


7. XINSORB 支架

  XINSORB 支架是首个由国内企业自主研发的完全可降解PLA 支架。该支架由PLLA 构成,支架表面涂覆含有抗增殖药物雷帕霉素的PDLLA 涂层。支架采用球囊扩张方式释放,支架两端各有1 个不透X 线的标记,用于指示支架在血管中的位置。支架厚度为160μm,载药量8 μg/mm,体外测试显示80%的药物在28 天内洗脱。早期动物实验显示该支架植入猪冠脉后即刻弹性回缩程度与316 L 不锈钢支架相似(0.7±4.3%vs. - 1.4±3.8%,P= 0.45),IVUS 显示术后1 月支架弹性回缩程度4.3±3.7%,与EXCEL 支架相似(1.4±3.4%,P= 0.27)。该支架长期动物实验造影随访显示1.5 年时XINSORB 支架内晚期管腔丢失明显较术后3 月及6 月减小,与术后1 月相似,而最小管腔直径明显增大、支架内直径狭窄明显减小。OCT 同样发现1.5 年时管腔明显增大,与支架内新生内膜面积减少有关。自2013 年9 月起,XINSORB FIM ,主要终点为术后1 月MACE 发生率和术后6 月造影晚期管腔丢失。至2014 年1 月研究已完成了所有30 例患者入选,即刻器械成功率和手术成功率均为100%,无围术期心梗发生。6 月造影随访,支架内狭窄程度与术后即刻相似,晚期支架内管腔丢失为0.17±0.12 mm,节段内管径丢失为0.13±0.24 mm。其中中山医院入选的19 例 同期接受了OCT 和IVUS随访。OCT 显示6 月时管腔面积6.56±1.12 mm2,支架面积7.37±1.03 mm2,新生内膜面积0.83±0.48 mm2,新生内膜厚度为0.22±0.05 mm。IVUS 随访结果与OCT 相似,血管面积为15.14±2.36 mm2,新生内膜面积为0.20±0.09 mm2,支架面积为6.48±0.70 mm2,管腔面积为6.27±0.69 mm2。6 月临床随访无MACE 和支架内血栓发生。现所有患者已完成18 个月临床随访,有1 例术后10 月时因非靶血管心梗而接受PCI 术(原XINSORB 支架植入部位管腔通畅);另有1 例患者因极晚期支架内血栓(术后第18 个月)导致STEMI,接受了急诊PCI 术。术后18 个月MACE 发生率为6.7%,支架内血栓发生率为3.3%。XINSORB支架的临床确证性研究于2014 年10 月在全国26 个中心开始,目前已完成了随机对照阶段共400 例患者的入选(XINSORB 和TIVOLI 支架1 ∶ 1 入选),已开始800 例单组注册研究(仅植入XINSORB)。入选患者即将于今年10 月起陆续接受1 年造影随访。


8. NeoVas 支架

  NeoVas 支架由乐普医疗器械有限公司研发,支架以PLLA 为平台,PDLLA 为支架涂层,含有雷帕霉素(15.3 μg/mm)。FIM 研究已于2015 年中期完成6个月的影像学和临床随访。该研究共入选了31 例患者,96.8%为B1/B2 型病变,即刻器械成功率和病变成功率均为100%,无围术期并发症发生,即刻弹性回缩为0.14±0.07 mm。29 例患者接受了6 个月造影随访,结果显示支架内管径丢失为0.20±0.12 mm,节段内管径丢失为0.20±0.22 mm。IVUS 显示术后6 月管腔面积为8.22±1.63 mm2,支架面积8.44±1.50 mm2,均较术后即刻无统计学差异。晚期支架弹性回缩为2.75%(-6.23,4.32)。OCT 结果与IVUS 相似,支架面积9.66±1.53 mm2,管腔面积7.89±1.60 mm2,新生内膜面积1.52±0.43 mm2。临床随访显示,术后6 月无死亡发生,1 例患者因靶病变治疗失败而出现缺血症状,再次行介入治疗。MACE 发生率为3.23%,无支架内血栓。


9. AMS 支架

  AMS 支架是最早用于临床的镁合金支架,该支架由管状镁合金经激光雕刻而成,具有与金属支架类似的机械支撑力。第一代AMS(AMS 1.0)无抗增殖药物,因降解速度过快,植入血管2 月后即完全降解,导致了晚期管腔回缩。该支架已被重新设计,新一代AMS(DREAMS 支架) 降解过程以延长至6 个月。PROGRESS-AMS 评价了AMS 1.0 的疗效和安全性。该研究为非随机多中心研究,共入选了63 例患者,所有病变均为冠状动脉原发病变,长度10 ~ 15 mm,参考血管直径3.0 ~ 3.5 mm。4 月随访,晚期管腔丢失高达1.08±0.49 mm,有23.8%的患者因缺血症状而行靶病变血运重建。4 ~ 12 月随访,仅新增1 例TLR患者。12 月时MACE 率为26.7%。如此之高的晚期管径丢失,主要来源于内膜增生明显和机械支撑力下降过快导致的支架回缩。经重新设计的AMS(DREAMS 支架1.0)携带了抗增殖药物紫杉醇,并改变了支架构形和镁合金各种成分的含量,从而增强了支架支撑力、延长降解过程。BIOSOLVE-1 研究评价了DREAMS1.0支架的疗效和安全性。该FIM 研究共入选了46 例具有单处冠脉原发病变的患者,共植入47 枚支架。1 年随访MACE 发生率为7%(2 例TLR 和1 例MI),晚期管腔丢失为0.52±0.396 mm,明显好于AMS 1.0。第二代DREAMS 支架(DREAMS2.0)使用了雷帕霉素作为抗增殖药物,取代了原先用于DREAMS 1.0 支架的紫杉醇。动物实验显示与前代AMS 相比,该支架明显降低了血管炎症反应,并有更高的内皮覆盖率。目前DREAMS 2.0 支架正计划开展临床研究。


  此外,尚有其他可降解PLA 支架,如Amaranth支架(Amaranth Medica,US)、Acute支架(OrbusNeich,US)、MeRes 支架(Meril,India)和FADES 支架(Zorion Medical,US)等。这些支架目前多处于临床前阶段,故仅作简略介绍。Amaranth 支架由管状PLLA 构成,植入后支架完整构形能维持3 ~ 6 个月,降解过程1 ~ 2年。动物实验显示该支架具有较高的径向支撑力、稳定的机械性能,仅有轻度弹性回缩。28 天和90 天晚期管腔丢失与Liberte 支架(BMS,BOSTON Scientific)相似,但90 天以后随访晚期管腔丢失明显减少,Liberte支架则持续增大。该支架拟开展FIM 研究并申请CE 认证。Acute 支架由3 种PLA 聚合物构成,采用非对称涂层,支架管壁面涂覆抗增殖药物抑制平滑肌增殖,管腔面带有CD34 抗体,可捕获循环中的内皮祖细胞以加速内皮修复。动物实验显示该支架性能良好。MeRes 支架由PLA 构成,携带新的抗增殖药物merilimus。该支架具有较强的径向支撑力。动物实验显示抗增殖药物洗脱期长达30 天,支架降解过程中血管壁无明显炎症反应。FADES 支架由PLA 和镁合金混合物制成,动物实验表明该支架在90 天内完全降解,无明显炎症反应。其他可降解支架包括Avatar 支架(S3V VascularTechnologies,India)、Sahajanand 支架(SahajanandMedical,India) 和Stanza 支架(480 Biomedical,US)。这几种支架目前均处于研发初期,仍需动物实验或临床试验数据来说明支架性能、疗效和安全性。



可降解支架目前存在的问题

  可降解支架(主要指Abbott BVS)以其卓越的疗效、良好的安全性已具有了取代目前临床广泛使用的金属DES 的潜力,甚至被誉为介入心脏病学史上的第四次革命性进展,成为目前较为流行的血管修复治疗的主要执行者之一。但与其前辈一样,可降解支架仍非完美,受制于机械性能、支架厚度、降解速度、炎症反应、药物洗脱速度等因素,可降解支架仍有进一步改进的空间。聚乳酸尽管具有良好的生物相容性,但降解后的乳酸仍会刺激局部血管引起炎症反应,降解后的聚乳酸片段分子量越大,引起的炎症反应越强,而炎症反应则已被证实与再狭窄、支架血栓有关。因此未来仍需寻找一种理想的降解物质,不会引起内膜炎症或增生,降解产物也对人体无害,从根本上解决支架植入后与血管内皮的排异反应。与钴铬合金或不锈钢相比,聚合物机械性能天生不足,其弹性模量较金属低100 倍,镁合金则较钴铬合金低5 倍,而弹性模量大小与径向支撑力密切相关。因此聚合物支架或镁合金支架如要提供与钴铬合金支架相同的支撑力,其厚度需分别较后者大240%和50%。然而即使增加了支架厚度,也不等于改善了径向支撑力。Abbott BVS 1.0 和AMS 1.0 均在临床研究中出现了较严重的弹性回缩,导致晚期管腔丢失明显偏大。由于可降解支架明显厚于钴铬合金支架,导致其通过外径较大,从而降低了通过性能,严重扭曲、钙化病变可能限制了可降解支架的应用。此外,可降解支架弹性模量较低,支架断裂也是其潜在缺陷之一。PLLA 和镁合金断裂应变量分别为1%~ 5%和2%,而相同弹性模量的钴铬合金则高达40%,断裂应变量越低,在承受相同应力的时候越容易断裂。合适的降解速度也对可降解支架性能至关重要。材料内在特性及植入处内环境状态是决定降解速度的两个主要因素。目前研究表明,支架植入后6 个月血管负性重构基本完成,因此要求可降解支架应至少能维持6 个月的支撑,目前可降解支架降解周期通常都长达2 年以上。如支架降解过快,则面临严重弹性回缩和晚期管腔丢失的问题。但若支架长期存在体内,反而容易引发血管炎症和再狭窄。可降解支架到底需要多长的降解周期目前尚无明确结论,而目前聚合物支架降解速度较慢、镁合金支架降解速度过快,都是支架材料领域面临的问题,也是研究的重点。此外,支架完全降解后血管到底如何修复,什么机制参与了血管修复目前仍然未知,需要大量的动物实验和临床试验来探索。药物洗脱速度是影响可降解支架疗效的又一重要方面。早期的Ideal 支架因载药量过低、洗脱速度过快而导致较大的晚期管腔丢失。然而目前研究者在金属DES 载药量和洗脱速度方面的经验已相当丰富,未来可通过不断改善药物释放系统及增大载药量来解决,并且可以深入探究药物洗脱和支架完全降解之间的关系,建立起完善的可降解支架系统。此外,不同的药物作用不同,未来可将不同的抗增殖药物负载于支架上进行比较,选择出抗增殖效果好,完全洗脱时间又能和支架完全降解时间相匹配的药物,甚至可根据患者对药物的反应选择最适合的药物,这一方面还有待大量试验加以证明和完善。

  聚合物或镁合金本身的特性也限制了可降解支架在介入中的使用。前文已提到可降解支架较厚、弹性模量和断裂应变量较低,影响了支架的通过性能,严重扭曲、钙化病变限制了可降解支架的使用,且与金属支架相比可降解支架更易于断裂,因此临床实践过程中通常严格限制可降解支架植入后的后扩张。目前使用的PLA支架和镁合金支架,可视性较差或透视下不可见,通常需要在支架两端加入不透X 线的标记才能指示支架在血管中的位置,增加了随访时定位支架的难度。尽管目前可降解PLA 支架已用于处理包括左主干、慢性完全闭塞、钙化、小血管等在内的各种复杂病变,但分叉病变仍然是可降解支架不能承受之重。可降解支架无法像金属DES 那样行CRUSH 术或CULOTTE 术,一旦可降解支架植入后边支血流受影响,扩张支架侧孔必然会导致支架变形且无法像金属支架那样通过球囊对吻扩张修复,限制了可降解支架在分叉病变中的使用。



未来的展望和发展方向

  可降解支架具有良好的疗效和安全性,适用于血管修复治疗,尽管仍有瑕疵,但仍代表了冠脉介入治疗的发展方向。未来仍需寻找合适的材料克服目前可降解支架的不足。理想的用作可降解支架骨架的材料需满足:1. 良好的生物相容性、降解产物对人体无害、不引起炎症反应;2. 有足够的机械性能、良好的径向支撑力和输送性能;3. 适当的降解过程以利于血管修复。尽管条件苛刻,但目前已有多种化合物进入研究者视线,如酪氨酸衍生的聚碳酸酯、水杨酸基聚酐和聚氨酯化合物等。这些物质可改进支架的机械性能,降解产物无害甚至有治疗作用。降低支架厚度也是当前研究重点。较厚的支架增加了通过外径,降低了支架的通过性能,也与再狭窄有关。目前包括美国雅培公司、上海微特生物技术有限公司在内的可降解支架生产商都致力于在不降低甚至提高支架机械性能的前提下降低支架厚度,改善支架的通过性能,并都已经有了初步的设计,相信不久的将来就能见到新一代可降解支架出现。目前指南推荐DES 术后必须使用至少12 个月的双联抗血小板治疗,由此带来了出血风险并增加了治疗费用。如果可降解支架能利用其降解优势缩短抗血小板药物的疗程,则是其另一针对DES 的优势,未来应设计相关的临床研究进行探索。当前可降解支架仍多用于治疗冠脉简单病变,金属DES 看起来仍是不可动摇的霸主,如需彻底取代金属DES 的地位,可降解支架必须进一步改进自身性能并证明在real world 中的疗效和安全性。只有积累更多的临床研究数据,才能证明可降解支架在冠心病介入治疗中的价值,真正开创一个可降解支架的时代。



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  中国心血管医生创新俱乐部(Center for Cardiovascular Innovations, CCI)是由葛均波院士倡导并创建,。俱乐部位于东海之滨上海,集创新培训、设计交流、研究支持、产业合作为一体,旨在激发一线临床医生——发现和解决临床需求主体的创新潜能,引导其积极参与医疗技术及相关器械研究,并进一步为其提供临床前及临床研究平台,最终实现国产医疗技术与器械产品化的市场化,推动中国心血管事业摆脱模仿,立足创新,进而走向世界。


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